Секреты наследственности человека - Афонькин Сергей Юрьевич

В 1866 г. Даун в одном из медицинских журналов того времени подробно описал все эти признаки, с которыми многие врачи, впрочем, сталкивались порой и до него. Возможно, особое внимание Дауна именно к этой пациентке объяснялось ее возрастом. Она благополучно пережила 25-ти летний рубеж и при относительно маленьком росте в 130 см весила к тому времени 85 кг. Обычно же дети с такими признаками редко доживали до 10 лет, поскольку почти в половине случаев заболевание сопровождалось тяжелыми пороками сердца. Позже комплекс описанных признаков получил название «синдрома Дауна».

Причины этого странного врожденного заболевания долгое время оставались неясными. Догадка, что оно как-то связано с хромосомами, впервые возникла у А. Блейера — сотрудника медицинской, школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе (США). Он выяснил, что у растения ослинника в результате нарушений деления иногда появляются клетки с одной лишней хромосомой. Блейер предположил, что такие дефекты могут редко возникать и при созревании половых клеток человека. На удивление, как говорится, «ткнув пальцем в небо», он попал в точку! В 1950 г. его гипотезу подтвердили исследователи шведского института генетики. Они обнаружили, что у 95–96 % людей с синдромом Дауна в каждой клетке тела можно обнаружить не 46, а 47 хромосом! Лишней хромосомой оказалась 21-я — одна из самых маленьких хромосом человека. Таким образом, синдром Дауна можно считать классическим примером трисомии по 21-й хромосоме.

Позже выяснилось, что в остальных случаях часть этой хромосомы (так называемый участок q22) оказывается встроенной в одну из других хромосом клетки. Как вы помните, такие «перемещения» кусочков хромосом называют транслокациями. Чаще всего в роли «рецепторов» оказываются хромосомы № 13, 14, 15 или 22. Иногда даже на самой хромосоме № 21 упомянутый участок q22 оказывается повторенным дважды. Результат тот же — синдром Дауна. Кстати, у некоторых людей, которые выглядят нормально, одна из хромосом может содержать добавочный фрагмент 21-й хромосомы. В этом случае у носителей данной хромосомной мутации вероятность появления в потомстве детей с болезнью Дауна будет гораздо выше, чем в среднем в обществе.

Эти наблюдения навели исследователей на мысль, что именно в определенном участке 21-й хромосомы и находятся гены, которые являются ответственными за проявления синдрома Дауна. Среди таких генов, в частности, уже обнаружено несколько, наличие которых частично объясняет специфику данного синдрома.

Например, это ген, кодирующий белок α-А-кристаллин, входящий в состав хрусталика. Известно, что при синдроме Дауна часто возникают катаракты. Наверное, их появление и развитие как-то связаны с ненормальной работой гена кристаллина. Во-вторых, это ген, кодирующий один из белков мозга (Р-амилоид). Этот белок обнаружен в больших количествах в так называемых сенильных бляшках, возникающих в мозге при болезни Альцгеймера, которая вызывает старческое слабоумие. В мозге больных синдромом Дауна такого белка тоже много, и, наверное, с этим как-то связана их умственная полноценность. В-третьих, среди генов участка q22 обнаружен онкоген ets-2, который вызывает лейкемию — рак крови. У больных с синдромом Дауна это смертельно опасное заболевание возникает в 20–50 раз чаще, чем в среднем в обществе. Наконец, в участке q22 21-й хромосомы находится ген, кодирующий фермент (супероксиддисмутазу), который борется в нашем теле со свободными радикалами, содержащими атомы кислорода. Как известно, кислород — мощный и опасный для клеток окислитель. Упомянутый фермент не позволяет ему окислять в клетках что попало. Возможно, нарушения в работе этого гена (и, как следствие, сбои в работе фермента) приводят к ускорению процессов старения. Даже в наше время лишь четверть больных синдромом Дауна доживает до 50 лет.

Таким образом, покров тайны, всегда висевшей над синдромом Дауна, начинает понемногу сползать. В самом деле, почему наличие лишней хромосомы (а не ее отсутствие!) приводит к таким драматическим последствиям? По житейской логике, запас карман не тянет. Вероятно, увеличение активности работы генов (три копии вместо двух) так же вредно, как и ее ослабление в результате мутаций. Вместе с тем, многое еще остается неясным. Например, почему часто синдром Дауна связан с врожденными сердечно-сосудистыми дефектами, особенно с различными пороками сердца?

Характерный признак синдрома — длинная срединная поперечная складка, идущая через всю ладонь. Связь же наследственных признаков с гребешковыми валиками кожи на ладонях остается областью малоизученной.

Исследователи иногда отмечают местное и сезонное увеличение частоты рождений детей с синдромом Дауна. Впрочем, до сих пор не ясно, какие именно факторы влияют на такие «вспышки». Ясно, что они должны изменять поведение хромосом в мейозе — мешать им правильно расходиться. Возможно, таким фактором является какой-либо вирус. Американские ученые отметили влияние фтора на частоту возникновения синдрома Дауна. При его концентрации в питьевой воде 0,1–0,2 % частота синдрома составляет 0,39 на 1000 родов. При концентрации фтора 1,0–2,6 % — уже 0,58 на 1000 родов. Разница очевидна! И все же, самой важной причиной, прежде всего влияющей на частоту рождения детей с синдромом Дауна, является возраст матери. Если он не превышает 30–35 лет, вероятность появления на свет такого ребенка от совершенно здоровых родителей может составлять 1/700–1/900. Возможно, частота появления зародышей с синдромом Дауна даже выше, поскольку половина таких эмбрионов спонтанно абортируется. После 35 лет вероятность рождения детей-даунов начинает стремительно расти, и уже к 40 годам роженицы она составляет 1/50. После 45 лет — 1/25. То есть, из каждой согни детей, рожденных пожилыми женщинами, 2–4 ребенка наверняка будут обладать лишней 21-й хромосомой. Связь синдрома Дауна с возрастом родителей была подмечена врачами давно, не случайно некоторые из них в самом начале XX века считали этот синдром последствием «истощения утробы». В 80 % случаев вызывающая синдром лишняя 21-я хромосома содержится в яйцеклетке и лишь в 20 % — в сперматозоиде. Возможно, соотношение «дефектных» гамет у обоих полов одинаково, но сперматозоиды с лишней хромосомой обладают пониженной подвижностью, и поэтому реже достигают готовой к оплодотворению яйцеклетки.

В наше время синдром Дауна достаточно надежно выявляется с помощью пренатальной диагностики, о методике проведения которой рассказано в главе «Диагностика генетических заболеваний», учитывая увеличение вероятности рождения детей с этим синдромом у немолодых родителей, такие пары при планировании семьи обязательно должны обращаться в медико-генетические консультационные центры.

Синдромы Патау и Эдвардса

С вероятностью 1/5000–1/7000 на свет появляются младенцы с лишней хромосомой № 13. В 1960 г. пороки развития, вызванные такой нежелательной добавкой к геному, были описаны врачом Патау. С тех нор комплекс аномалий, вызванный трисомией по 13-й хромосоме, носит название синдрома Патау. Чаще всего речь идет именно о целой добавочной хромосоме, которую обычно передает будущему плоду мать. Однако иногда, как и в случае синдрома Дауна, аномалии развития, характерные для синдрома Патау, могут возникать в результате хромосомных транслокаций, то есть переноса части хромосомы № 13 в другие хромосомы диплоидного набора.

Младенцы с синдромом Патау обычно недоразвиты, хотя рождаются почти в срок; в процессе беременности таким плодом часто возникает многоводие. Характерный признак синдрома — пороки развития головного мозга и черепа. Лоб у младенцев с синдромом Патау обычно скощенный, окружность черепа меньше, чем в норме, переносица запавшая. Дети с синдромом Патау всегда страдают глубокой идиопатией. В процессе эмбрионального развития у них часто возникают расщелины неба и верхней губы. Обычны нарушения строения глаз вплоть до почти полною отсутствия глазных яблок. Уши часто деформированы и низко расположены. Лишняя хромосома № 13 оказывает неблагоприятное действие и на развитие многих внутренних органов, в частности сердца, кишечника, почек и поджелудочной железы. В результате в трех из четырех случаев при синдроме Патау у детей возникают дефекты перегородок сердца, кисты почек и другие подобные аномалии. Девочки иногда рождаются с двурогой маткой. У детей с синдромом Патау, независимо от пола, нередко наблюдаются лишние пальцы на руках или ногах (полидактилия).