Теломераза удлиняет теломеры, концевые участки хромосом — конденсированных молекул ДНК. При каждом делении клетки теломеры укорачиваются и в какой-то момент достигают критической длины, после чего клетка перестает делиться. Укорочение теломер является одним из основных факторов клеточного старения.
Группе ученых под руководством Марии Бласко удалось продлить жизнь мышам, у которых за счет мутаций была активирована теломераза и ген p53, который является онкосупрессором, то есть осуществляет контроль возникновения рака.
В будущем станет возможным подбирать оптимальный режим работы генов и за счет этого добиваться существенного продления жизни.
Регулировать работу генома можно разными способами, например с помощью микроРНК.
МикроРНК — это маленькие некодирующие молекулы РНК, которые комплиментарно связываются с кодирующей белок матричной РНК и тем самым прекращают синтез белка. В ходе старения сотни микроРНК изменяют свои уровни, в основном их концентрация сильно снижается. Это значит, что начинает работать много генов, активность которых нежелательна в зрелом возрасте, например, ген фосфоинозитол-3-киназы PI3K. МикроРНК имеют множество мишеней, поэтому необходимо изучить, что это за гены и какую роль они играют в старении.
Если для каждого человека будет установлен оптимальный набор микроРНК, можно будет контролировать работу его генома и поддерживать функционирование на уровне молодого организма.
Другим способом регуляции работы генов могут служить выборочные эпигенетические изменения, например, изменение плотности упаковки ДНК или присоединение/отсоединение разных химических групп к цепи ДНК.
Сделать геном плотнее можно за счет отсоединения ацетильной группы от одного из гистонов. Это сделает ген неактивным. Такой же результат будет иметь присоединение метильной группы к ДНК.
Для правильной регуляции, то есть включения и выключения генов, необходимо четко знать, где находится то место на длинной цепи ДНК, куда надо вмешаться. В будущем станет возможным делать такие метки, что позволит управлять функционированием клеток, а значит, и работой ткани, что приведет к продлению жизни.
Корректировка метаболизма
Еще один подход к продлению жизни — регуляция метаболизма. В этом направлении уже есть хорошие результаты.
Показано, что ограничение калорийности питания продляет жизнь всем модельным животным: дрожжам, нематодам, дрозофилам, мышам и даже макакам. В среднем у разных животных был получен эффект продления жизни примерно на 30%.
Возможные причины, по которым ограничение калорийности ведет к долголетию:
cнижение уровня свободных радикалов за счет более эффективной работы митохондрий;
гормезис — усиление защитной реакции организма в ответ на небольшое стрессовое воздействие;
активация определенных генетических путей, например, сиртуинов;
снижение повреждения белков глюкозой.
Рики Кольман и ее коллеги из Национального центра исследования приматов в Висконсине показали, что макаки-резус на низкалорийной диете не болеют диабетом, у них вдвое снижен риск заболеть раком и сердечно-сосудистыми заболеваниями по сравнению с контрольной группой.
К моменту публикации научной статьи о 20-летнем исследовании из двух групп обезьян 80% выжило в группе на низкокалорийной диете по сравнению с 50% животных, потреблявших обычную пищу.
Весьма вероятно, что ограничение калорийности питания способствует продлению жизни за счет ограничения потребления аминокислот и изменения в их соотношении.
Показано, что диета, в которой содержалось мало триптофана, а в другом исследовании — метионина, продляла жизнь крысам.
Если удастся определить оптимальное соотношение аминокислот в рационе человека, можно будет существенно продлить его жизнь с помощью изменения диеты.
Удаление повреждений
Этот подход к решению проблемы старения предлагается английским биогеронтологом Обри ди Греем в рамках его программы SENS («Стратегии достижения пренебрежимого старения инженерными методами»).
Главная идея в его подходе — избавление от повреждений, которые накапливаются в ходе старения.
Ниже в таблице представлены типы повреждений и способы решения этих проблем.
No
Типы повреждений
Способы вмешательств
Описание вмешательств
1
Мутации в ядерной ДНК
«Отключение» теломеразы
Замена клеток с короткими теломерами на собственные клетки с длинными теломерами, созданными в лаборатории. Такие периодические трансплантации позволили бы поддерживать постоянным число функциональных клеток во всех органах при отсутствии угрозы возникновения опухолей
2
Мутации в митохондриальной ДНК
Копирование мтДНК в ядерной ДНК
Запасные копии митохондриальных генов решат проблему повреждения мтДНК
3
Агрегаты внутри клетки
Ферменты для расщепления
Для расщепления внутриклеточного «мусора» — нерастворимых белковых и липидных агрегатов, от которых клетка сама не в состоянии избавиться, могут использоваться ферменты почвенных бактерий, которые обладают возможностью расщеплять такие агрегаты
4
Агрегаты в межклеточном матриксе
Вакцинация и иммунный ответ
Для борьбы с вредными агрегатами, накапливающимися в межклеточном пространстве, например, скоплениями белка амилоида, можно с помощью вакцинации настроить иммунную систему на их уничтожение
5
Поперечные сшивки белков в межклеточном матриксе
Вещества — разрушители поперечных сшивок
Для уничтожения поперечных сшивок возможно найти вещества, которые распознавали бы их и разрушали
6
Накопление неубиваемых клеток
Иммунный ответ, запуск генов «самоубийства»
Возможны два пути воздействия — активация иммунной системы для удаления вредных клеток (например, анергичных Т-лимфоцитов и клеток висцерального жира) или запуск их генов «самоубийства»
7
Потеря функциональных клеток
Добавление стволовых клеток
Периодическое добавление стволовых клеток и их направленная и контролируемая дифференцировка смогут обеспечить поддержание органа на уровне функционирования молодого организма в течение весьма длительного времени
Регенеративная медицина
В краткосрочной перспективе наибольшим потенциалом для продления жизни обладает регенеративная медицина.
Поврежденный или более нефункционирующий орган можно будет заменить в ближайшем будущем.
Методы тканевой инженерии
Создание нового органа на донорском каркасе, с которого предварительно удаляют клетки и белки донора.
Микрокладка — создание ткани из маленьких кирпичиков из затвердевающего на свету геля, в которых инкапсулированы клетки.
Технология клеточных листов, из которых последовательно слой за слоем можно «сложить» целый орган.
Печать тканей на биопринтере, который использует взвеси разных типов клеток в качестве чернил и выкладывает в пространстве трехмерную клеточную структуру. Таким образом уже печатают кровеносные сосуды, которые функционируют после трансплантации у мышей. Следующим этапом будет печать солидного, то есть цельного, органа.
До сих пор удавалось выращивать только полые органы.
