Царь всех болезней. Биография рака - Мукерджи Сиддхартха
Ознакомительная версия. Доступно 28 страниц из 139
В 1988 году Фогельштейн писал в «Нью-Ингленд джорнал оф медесин»: «Параллельно с клинической прогрессией опухоли у больных накапливались четыре молекулярных изменения… По всей видимости, в самом начале процесса одна клетка начинает усиленно делиться и создает маленькое доброкачественное новообразование. Во время роста этих клеток нередко наблюдается мутация в гене ras. И наконец, потеря генов-супрессоров опухолей… может ассоциироваться с перерождением аденомы в саркому».
Поскольку в 1988 году Фогельштейн сам выбирал четыре гена, на активность которых проверял свои образцы, он не мог посчитать общее количество генов, необходимых для полного озлокачествления, — технологиям, позволяющим провести подобный анализ, предстояло появиться только через двадцать лет. Тем не менее он доказал существование постепенного генетического перехода от стадии к стадии. Папаниколау и Ауэрбах описали патологические процессы, сопровождающие наступление рака, как многоступенчатый процесс — от первичных доброкачественных изменений к инвазивному раку. Фогельштейн же продемонстрировал, что генетическое наступление рака тоже является многоступенчатым процессом.
Знать это было приятно. За десять лет, с 1980 по 1990 год, в человеческом геноме обнаружили не меньше сотни протоонкогенов и супрессоров опухолей, и это изобилие порождало тревожный вопрос: если геном человека так густо усыпан всеми этими зловещими генами, только и ждущими возможности подтолкнуть клетку на роковую дорожку, почему же тогда у людей ежеминутно не развивается какой-нибудь новый вид рака?
Генетики, занимающиеся проблемами рака, уже знали ответ на этот вопрос. Во-первых, протоонкогены активируются за счет мутаций, а мутация — не столь уж частое событие. Во-вторых, гены-супрессоры опухолей должны инактивироваться, однако в каждой клетке содержится по две копии каждого гена, а значит, для инактивации гена-супрессора требуется две независимые мутации, что случается еще реже. Фогельштейн дал третий ответ. Активация или инактивация одного гена, постулировал он, обеспечивает лишь первый шаг в процессе канцерогенеза. Наступление рака — процесс медленный и длительный, проходящий через много мутаций во многих генах. Выражаясь в терминах генетики, наши клетки не сидят на краю пропасти, за которым их караулит рак. Они влекутся к этой пропасти постепенно, за много шагов.
Пока Берт Фогельштейн описывал медленное шествие рака от мутации к мутации, занимающиеся раком биологи исследовали функции этих мутаций. Они знали, что мутации раковых генов описываются двумя категориями: они либо активируют протоонкогены, либо инактивируют антионкогены. Характерным признаком рака является патологическое деление, однако раковые клетки не просто делятся, они еще и мигрируют по телу, уничтожая другие ткани, заселяя органы и колонизируя отдаленные уголки организма. Чтобы понять синдром рака во всей его полноте, биологам требовалось увязать мутации в генах раковых клеток со всем сложным и многогранным патологическим поведением этих клеток.
Гены кодируют белки, а белки нередко работают как миниатюрные молекулярные переключатели, активирующие еще какие-нибудь белки и инактивирующие третьи, включающие и выключающие все новые и новые переключатели внутри клетки. Для любого такого белка можно нарисовать схему действия: белок А включает белок Б, который включает белок В и выключает белок Г, а тот, в свою очередь, включает белок Д — и так далее. Подобный молекулярный каскад называется сигнальным путем исходного белка. В клетке постоянно работает множество таких сигнальных путей, передающих и получающих сигналы. Именно они все и обеспечивают функционирование клетки и ее взаимосвязь с окружением.
Как выяснили биологи, занимающиеся проблемами рака, протоонкогены и гены-супрессоры опухолей сидят в ключевых узлах сигнальных путей. Например, белок Ras активирует белок Mek, а тот активирует Erk, который еще через несколько промежуточных ступеней ускоряет деление клетки. Этот каскад, называемый сигнальным путем Ras-Mek-Erk, в нормальной клетке строго регулируется, тем самым строго регулируя и клеточное деление. В раковой же клетке активированный Ras постоянно активирует Mek, а тот так же постоянно активирует Erk, что выражается в бесконтрольном клеточном делении, патологическом митозе.
Однако активированный сигнальный путь ras (Ras → Mek → Erk) не просто ускоряет процесс клеточного деления, а пересекается с другими сигнальными путями, тем самым обеспечивая и другие типичные особенности поведения раковой клетки. В 1990-е годы Джуда Фолкман, хирург-клиницист из бостонской Детской больницы, продемонстрировал, что некоторые активированные сигнальные пути раковой клетки, в том числе и ras, также стимулируют рост кровеносных сосудов в окрестностях опухоли. Таким образом, коварно инициируя развитие вокруг себя сети кровеносных сосудов, опухоль приобретает собственный источник питания, а потом разрастается вокруг этих сосудов гроздьями, точно виноградные лозы. Фолкман назвал этот феномен опухолевым ангиогенезом.
Стэн Корсмейер, гарвардский коллега Фолкмана, обнаружил в раковых клетках и другие активированные сигнальные пути, восходящие к генным мутациям, которые блокируют процесс клеточной смерти, тем самым делая раковую клетку невосприимчивой к сигналам смерти. Другие сигнальные пути позволяют раковым клеткам приобретать подвижность, передвигаться из одной ткани в другую, тем самым образуя метастазы. Еще некоторые генетические каскады увеличивают выживаемость клетки во враждебной среде, так что когда рак, разносясь с кровью, вторгается в другие органы, там его не отторгают и не уничтожают защитные системы организма.
Короче говоря, рак не просто генетическое заболевание — это генетика во всей ее полноте и целостности. Генетические аномалии управляют всеми аспектами поведения раковой клетки. Из раковой клетки расходятся каскады аномальных сигналов, порожденных мутантными генами. Они обеспечивают ее выживание, ускоренный рост, подвижность, способность наращивать вокруг кровеносные сосуды и тем самым добывать источники питания и кислорода — словом, поддерживают жизнь рака.
Интересно, что все эти генные каскады являются, по сути, искажениями сигнальных путей, используемых организмом в обычных условиях. «Гены подвижности», активированные в раковых клетках, — это те же самые гены, которые активирует клетка, когда ей надо двигаться по телу, например, когда клеткам иммунной системы необходимо двигаться к месту инфекции. Опухолевый ангиогенез задействует те же сигнальные пути, которые работают, когда рост сосудов нужен для того, чтобы заживить рану. Ничего принципиально нового, ничего постороннего. Жизнь раковой опухоли — это повторение жизни самого организма, рак — это мы сами, только в кривом зеркале. Сьюзен Зонтаг предостерегала, что очень опасно перегружать болезнь метафорами. Но это не метафора. Раковые клетки — гиперактивные, чрезмерно приспособленные, агрессивные, плодовитые и изобретательные копии нас самих, до самой глубинной своей сути, до последней молекулы.
В начале 1990-х годов биологи, занимающиеся проблемами рака, начали моделировать процесс канцерогенеза в терминах молекулярных изменений в генах. Чтобы понять эту модель, давайте начнем с рассмотрения нормальной клетки, обитающей в левом легком сорокатрехлетнего мастера по установке противопожарного оборудования. Однажды в 1968 году крохотная пылинка асбеста, выпавшая из какой-нибудь огнезащитной прокладки, влетает в легкое с воздухом и опускается поблизости от нашей клетки. Организм реагирует на эту пылинку воспалением. Клетки вокруг начинают судорожно делиться в попытке организма залечить крохотную ранку. На месте событий остается маленькая кучка клеток — потомков исходной клетки.
В одной клетке из этой горстки потомков происходит случайная мутация по гену ras, активирующая его. Клетка, содержащая мутантный ген, начинает делиться быстрее, чем ее соседи, и образует новое скопление клеток внутри первоначального. Это еще не раковые клетки, но в них уже отчасти наблюдается бесконтрольное деление — то есть это самые первые предшественники рака.
Ознакомительная версия. Доступно 28 страниц из 139
Похожие книги на "Царь всех болезней. Биография рака", Мукерджи Сиддхартха
Мукерджи Сиддхартха читать все книги автора по порядку
Мукерджи Сиддхартха - все книги автора в одном месте читать по порядку полные версии на сайте онлайн библиотеки mir-knigi.info.