Царь всех болезней. Биография рака - Мукерджи Сиддхартха

В рамках этой программы «поиска цели» немецкий ученый Аксель Ульрих, сотрудник «Генинтеха», заново открыл ген Вайнберга — Her-2/neu, онкоген, торчащий из мембраны клетки [42]. Обнаружив этот ген, компания «Генинтех» не знала, что с ним делать. Лекарства, успешно синтезируемые компанией, были разработаны для лечения болезней, при которых нужный белок или сигнал в организме отсутствовал или его было слишком мало — инсулин при диабете, факторы свертывания при гемофилии, гормон роста при карликовости. С онкогеном же картина была ровно противоположная — не отсутствие нужного сигнала, а, напротив, его переизбыток. В «Генинтехе» умели производить недостающие белки в бактериальных клетках, но теперь предстояло научиться инактивировать гиперактивный белок в клетках человека.

Летом 1986 года, пока в «Генинтехе» размышляли, как бы инактивировать онкогены, Ульрих провел семинар в Калифорнийском университете Лос-Анджелеса. Бурлящий энергией оратор, яркий и колоритный, облаченный в строгий темный костюм, он обрушил на слушателей невероятную историю выделения Her-2 и случайного сходства этого открытия с открытием Вайнберга. Однако слушатели не поняли главного. «Генинтех» — компания по производству лекарств. При чем же тут лекарства?

В тот день на семинаре Ульриха присутствовал и Дэннис Сламон, онколог из Калифорнийского университета Лос-Анджелеса. Он родился в семье шахтера из Аппалачей, окончил медицинскую школу Чикагского университета, а в Лос-Анджелесе проходил практику по онкологии. Он воплощал в себе удивительное сочетание мягкости и упорства — недаром один журналист метко окрестил его «бархатным молотом». В самом начале своей академической карьеры он проникся, как сам говорил, «смертельной решимостью» научиться лечить рак, однако до сих пор из этой решимости толком ничего не вышло. В Чикаго Сламон провел ряд изящных исследований вируса HTLV-1 — одиночного ретровируса, в редких случаях способного вызывать лейкемию человека. Сламон знал, что, убивая вирус, с раком не покончишь. Ему требовался метод убивать онкогены.

Выслушав рассказ Ульриха о Her-2, Сламон провел быструю интуитивную связь между всем происходящим. Ульрих нашел онкоген, «Генинтех» искал лекарство — но им не хватало промежуточного звена. От лекарства без болезни мало проку. Чтобы превратить его в настоящее лекарство от рака, требовалось найти рак, при котором гиперактивен именно ген Her-2 У Сламона имелся набор образцов раковых клеток различных типов рака, которые можно было проверить на гиперактивность Her-2 Такой же запасливый скопидом, как и Тадеуш Дрыя, Сламон собирал и замораживал образцы раковых тканей, взятые от пациентов, оперируемых при Калифорнийском университете. Возникла возможность сотрудничества: если Ульрих пришлет пробы ДНК к Her-2, то Сламон испытает их на своей коллекции тканей для выявления гиперактивности по этому гену, тем самым преодолев разрыв между онкогеном и реальным раком у людей.

Ульрих согласился и в 1986 году прислал Сламону пробу Her-2 Через несколько месяцев Сламон сообщил Ульриху, что нашел определенные закономерности, хотя еще не может их толком понять. Раковые клетки, у которых развивается постоянная зависимость от активности какого-то гена, способны амплифицировать этот ген, то есть создавать в хромосоме его множественные копии. Этот феномен, напоминающий поведение наркомана, который подпитывает свою зависимость увеличением дозы, называется амплификацией онкогена. Сламон обнаружил, что Her-2 многократно амплифицирован в тканях рака молочной железы, однако не всегда. На основании окрашивания тканей раки молочной железы можно было поделить на два типа — те, где происходит амплификация Her-2, и те, где ее не происходит, Her-2-положительные и Her-2-отрицательные.

Озадаченный таким разделением, Сламон поручил своему ассистенту проверить, отличалось ли поведение Her-2-положительных опухолей от Her-2-отрицательных. Поиски принесли еще одну удивительную закономерность: опухоли молочной железы с амплификацией гена Ульриха, как правило, оказывались более агрессивными, метастазирующими и смертоносными. То есть амплификация Her-2 свидетельствовала о гораздо худшем прогнозе.

Данные Сламона запустили цепную реакцию в лаборатории Ульриха в «Генинтехе». Связь между Her-2 и определенной разновидностью рака — агрессивного рака молочной железы — подталкивала к проведению важного эксперимента. Что произойдет, если каким-то образом заглушить активность Her-2? Неужели рак «зависим» от амплификации этого гена? А если да, то удастся ли, заглушив при помощи связывающего Her-2 препарата сигнал зависимости, остановить рост раковых клеток? Ульрих кружил вокруг той самой идеи «эксперимента на полдня», о котором напрочь забыли Вайнберг и Падхи.

Ульрих знал, где искать препарат, отключающий действие Her-2. К середине 1980-х годов компания «Генинтех» превратилась в полное подобие университета — со своими научными отделами, конференциями, лекциями, подгруппами и даже с ухоженными газонами, где исследователи в драных джинсах перебрасывались тарелками-фрисби. Однажды Ульрих заглянул в иммунологическое подразделение компании, специализирующееся на производстве иммунологических препаратов, и поинтересовался, нельзя ли создать препарат, который бы связывался с белком Her-2 и по возможности инактивировал бы его.

Таким препаратом должно было стать особое соединение — антитело. Антитела — это сложные белки, обладающие способностью специфично связываться со своими мишенями. Они вырабатываются иммунной системой организма для связи со специфическими мишенями на бактериях и вирусах и последующего их уничтожения — этакая природная «волшебная пуля». В середине 1970-х годов два иммунолога из Кембриджского университета, Сезар Мильштейн и Георг Кёлер, изобрели способ производить огромные количества антител при помощи гибридной иммунной клетки, физически слитой с раковой клеткой: иммунная клетка секретирует антитела, а раковая клетка, специалист по бесконтрольному росту, ставит дело на поток. В этом открытии мгновенно усмотрели потенциальную возможность лечить рак. Однако для того, чтобы использовать антитела в лечебных целях, исследователям надо было определить мишени, характерные именно для раковых клеток, а это оказалось крайне нелегким делом. И вот теперь Ульрих верил, что ему это наконец удалось. Похоже, что Her-2, амплифицированный в некоторых опухолях молочной железы, но практически незаметный в нормальных тканях, и был мишенью, которой так не хватало Кёлеру.

Тем временем Сламон в Калифорнийском университете провел еще один важнейший эксперимент с раковыми клетками, экспрессирующими Her-2. Он пересадил их мышам, чем вызвал образование рыхлых метастазирующих опухолей, воспроизводящих агрессивное заболевание у людей. В 1988 году иммунологи «Генинтеха» успешно создали мышиные антитела, связывающие и инактивирующие белок Her-2. Ульрих послал Сламону первые ампулы с антителами, и Сламон приступил к серии ключевых экспериментов. Когда он обработал этими антителами культуру растущих в чашке Петри клеток рака молочной железы с гиперактивностью Her-2, клетки перестали делиться, а потом умерли. Сламон ввел эти антитела живым мышам с опухолями — и опухоли исчезли. Это был тот самый идеальный результат, на который надеялись Сламон и Ульрих: ингибиция Her-2 сработала на животной модели.

Теперь у Сламона и Ульриха были все три необходимых компонента для узкоспецифической, целевой терапии: онкоген, рак, специфически активирующий этот онкоген, и лекарство, специфически действующее на продукт этого онкогена. Оба исследователя ждали, что «Генинтех» ухватится за возможность производить новое лекарство, убирающее сигнал гиперактивного онкогена, но Ульрих, зарывшись в своей лаборатории, не следил за направлением развития деятельности компании. Как выяснилось, «Генинтех» больше не интересовали проблемы рака. В 1980-е годы, пока Ульрих и Сламон охотились за специфичной мишенью раковых клеток, несколько фармацевтических компаний попытались создать лекарства от рака на основании весьма ограниченных сведений о механизмах роста раковых клеток. Вполне предсказуемо, что полученные ими препараты действовали неизбирательно, обладали равной токсичностью как для раковых, так и для нормальных клеток — и предсказуемо провалились на клинических испытаниях.