Ознакомительная версия. Доступно 49 страниц из 241
В связи с особенностями клинической картины прионовые болезни стали междисциплинарной проблемой, объектом внимания инфекционистов, психиатров, эпидемиологов, невропатологов, педиатров, терапевтов.
Этиология. В течение длительного времени этиология медленных инфекций с характерным поражением ЦНС оставалась предметом дискуссий, так как в тканях ЦНС пациентов и зараженных животных не удавалось выделить какой-либо инфекционный агент. Первым среди возбудителей медленных инфекций человека был идентифицирован возбудитель болезни Крейтцфельда – Якоба, состоящий из набора специфичных белков и аномальных изоформных клеточных белков и получивший название прион.
По своему строению прионы представляют собой класс возбудителей, составленных только из измененных белковых молекул хозяина. Прионы не содержат нуклеиновых кислот и этим отличаются от всех известных микроорганизмов, таких как бактерии, грибки, вирусы и вирусоподобные частицы. Протеин-прион (РгrР) существует в двух формах: а) в виде нормальной, неинфекционной формы (клеточный протеин-прион, при РrРс), которая встречается в головном мозге как в норме, так и у инфицированных больных; б) изоформа РrРres, которая является патологической, инфекционной формой и накапливается в головном мозге только у больных людей и животных, страдающих спонгиоформной трансмиссивной энцефалопатией. Только деформированный прион является патогеном, он способен индуцировать, изменять свою форму, соседний здоровый прион. При этом речь идет не о химическом изменении здорового приона, а только об изменении его внешней формы. Патологическая форма белка выявляется лишь в пораженной инфекционной губчатой энцефалопатией ткани мозга.
РrРres и РrР имеют различные пространственные структуры и свойства; РrРres нерастворим в воде, нечувствителен к протеазам, имеет в структуре большее количество ?-цепей и меньшее количество ?-спиралей. Предполагают, что конверсия РrР в РrРres происходит во время транскрипции. Пока неясно, является ли РrРres одновременно патогенным и вирулентным, так как не обнаружена нуклеиновая кислота, а в эксперименте удалось получить РrРres из РrР в ацеллюлярной системе или в РrРres включен некий вирус (т.е. имеется нуклеиновая кислота), который и обусловливает инфекционную передачу, а РrРres дает только токсический эффект. Для объяснения возможного включения вируса в РrРres одна из гипотез предполагает существование пока не распознанной молекулы, которая, прикрывая белок и вирус, мешает распознать нуклеиновую кислоту.
Как установлено, патогенные протеины-прионы, способные к трансмиссии, являются мутантами клеточной изоформы нормального протеина-приона. В настоящее время установлено 18 различных мутаций человеческого гена РrР, которые связаны с различными прионными болезнями.
В 1996—1997 гг. К.Вутлих и Р.Глоксхубер определили структуру и создали изображение на экранах мониторов приона мыши. Затем в США был расшифрован прион хомяка. Наконец, К.Вутлиху и соавт. (2000) удалось расшифровать и получить на компьютере изображение приона человека, который вызывает «бешенство коров», «трясучку» овец и заболевание Крейтцфельда – Якоба у людей, в трех измерениях. В ближайшее время авторы надеются раскрыть его генетический код. Как установил К.Вутлих, при сравнении здоровых прионов с инфекционными, в целом изображения очень схожи, белок всегда состоит из жесткой головы и гибкого хвоста. Однако существуют различия в деталях, особенно в отношении завершающей части цепи, со стороны головы.
По строению протеин-прион (РrР) представляет собой сиалогликопротеид, небольшой белок с мол. массой 30 кДа, кодируемый единственным геном, расположенным у человека в 20-й хромосоме. Он состоит приблизительно из 254 аминокислот, включая 22-членный N-терминальный сигнальный пептид. Помимо человека, прион РrР-с найден у всех млекопитающих. Его жизненный полупериод составляет несколько часов. РrР-с входит в состав наружных клеточных мембран, участвует в эндоцитозе и катаболизме клеток. Самый высокий уровень концентрации РrР выявлен в нейронах, но его могут синтезировать и многие другие клетки организма.
Для прионов характерен определенный полиморфизм. У пораженных губчатым энцефалитом овец верифицируют до 20 разновидностей РrРres, что определяет различные по длительности инкубационные периоды и характер поражения ЦНС. В то же время для пораженных губчатым энцефалитом коров характерен только один вид РrРres. В группе возбудителей болезни Крейтцфельда – Якоба в иммуноблотинге выделены 4 разновидности РrРres.
Роль нормального РrР в мозге у здоровых людей еще до конца неизвестна. Во-первых, прион необходим для нормальной синаптической функции: он участвует в межклеточном узнавании и клеточной активации. Во-вторых, он поддерживает так называемые циркадианные ритмы (от лат. слов circa — около и dies — день), т.е. околосуточные ритмы активности и покоя в клетках, тканях, органах и в организме в целом. Клеточный прионный белок с околосуточной периодичностью тормозит активность клеток, тканей и организма в целом. Например, если искусственным образом снизить или вовсе лишить мышь способности вырабатывать в организме нормальный прионный белок, спустя некоторое время у нее резко сокращается период сна, а затем животное и вовсе погибает от развившейся бессонницы. Предполагается, что функцией прионов является подавление возрастных процессов и поэтому прионные болезни сходны по своим клиническим и морфологическим характеристикам с геронтологическими заболеваниями.
Прионы – это белки, но нагревание, термическая обработка, холод, высушивание, обработка различными химическими и ионизирующими веществами их не убивают. Прионы очень устойчивы к различным физико-химическим воздействиям. Они выдерживают кипячение в течение 3 ч, хорошо и долго сохраняются в высушенном материале. Прионы по сравнению с известными вирусами устойчивее к замораживанию в 3 раза. Они при температуре – 40 °С не теряют активности в течение нескольких лет и даже в 12 % растворе формалина сохраняют активность более 2 лет. Чрезвычайно устойчивы прионы к ультрафиолетовому и ионизирующему излучению, а также к любым известным дезинфектантам. Из всего живого прион погибает последним.
Ознакомительная версия. Доступно 49 страниц из 241
