Перспективным антифиброзным препаратом является пирфенидон (pirfenidone). Препарат блокирует митогенные эффекты профибротических цитокинов, снижает синтез экстрацеллюлярного матрикса и ингибирует эффекты TGFбета. По данным проспективного открытого исследования фазы II, пирфенидон (в дозе до 3,6 г/сут) приводил к стабилизации функциональных показателей больных ИЛФ. В исследовании Azuma и соавт., включавшем 107 больных ИЛФ, проводилось изучение терапии пирфенидоном (больные были рандомизированы в группы пирфенидона и плацебо в соотношении 2:1). Через 9 мес от начала терапии у больных ИЛФ, у которых во время физической нагрузки SpO<sub>2 </sub>была >80%, отмечено преимущество терапии пирфенидоном: различие по показателям VC (0,1 л, р = 0,037) и SрO<sub>2</sub> в конце 6минутного теста (р = 0,031). Интересно отметить, что исследование было досрочно прекращено, так как у больных группы плацебо наблюдалось достоверно большее число обострений ИЛФ (14% vs 0%).
АНТИОКСИДАНТНАЯ ТЕРАПИЯ
Другим подходом к терапии ИЛФ является применение антиоксидантной терапии, так как дисбаланс в системе оксиданты/антиоксиданты играет важную роль в процессах повреждения и воспаления легких. В ряде исследований показан дефицит основного естественного экстрацеллюлярного антиоксиданта глютатиона на уровне альвеол. Nацетилцистеин (NAC) является предшественником глютатиона. В неконтролируемом исследовании Behr и соавт. терапия NAC per os в дозе 1,8 г/сут в течение 12 нед у больных, уже получающих иммуносупрессивную терапию, приводила к достоверному улучшению функциональных легочных показателей и повышению уровня глютатиона в жидкости БАЛ. Очень обнадеживающими являются результаты рандомизированного контролируемого исследования IFIGENIA, в котором проводилось сравнение эффективности терапии NAС в дозе 600 мг 3 раза в сутки per os и стандартной терапии (все больные также получали преднизолон в дозе 0,5 мг/кг веса в сутки и азатиоприн в дозе 2 мг/кг веса в сутки) в течение 1 года. 71 больной получал NAC и стандартную терапию, 68 больных - только стандартную терапию. На фоне терапии NAC у больных ИЛФ было отмечено замедление ухудшения функциональных показателей. Различие между группами через 12 мес исследования по показателю VC составило 0,18 л (95% ДИ 0,03 - 0,32), или относительное различие 9% (р = 0,02), и по показателю DL<sub>CO</sub> - 0,75 ммоль/мин/kPa (95% ДИ 0,27 - 1,23), или относительное различие 24% (p = 0,003). Летальность в течение 1 года между группами больных достоверно не отличалась: 9% у больных группы NAC и 11% у больных группы стандартной терапии (р = 0,69). Более того, у больных, принимавших NAC отмечено меньшее число миелотоксичных эффектов: (4% vs 13%, р = 0,03), что, возможно, отражает протективный эффект NAC при приеме азатиоприна.
Tomioka и соавт. показали эффективность терапии ингаляционного NAC (352 мг/сут) у больных ИЛФ. Исследование, длившееся 12 мес, носило контролируемый характер: 15 больных принимали ингаляционный NAC и 15 больных группы сравнения получали ингаляционный бромгексин. К концу исследования у больных группы NAC, по сравнению с больными группы контроля, были отмечены положительные различия по показателям SaO<sub>2</sub> в конце 6минутного теста ( - 0,3±2,1% vs - 6,8±1,8%, р < 0,05), сывороточному муцину KL6 ( - 482±220 ед/мл vs 176±204 ед/мл, р < 0,05), и балльной оценке синдрома матового стекла по данным КТВР ( - 1,3±1,6 vs 6,7±1,5, р < 0,01).
В настоящее время ведущие эксперты при лечении ИЛФ отдают предпочтение схеме терапии, включающей 3 препарата (преднизолон, азатиоприн и NAC) (рис. 11-3).
НОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ТЕРАПИИ ИЛФ
Продолжается активный поиск препаратов для терапии ИЛФ. Среди потенциальных лекарственных средств, обладающих противовоспалительными и противофиброзными эффектами, можно отметить микофенолата мофетил, циклоспорин, иматиниб мезилат, статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), сиролимус, сурамин, ингибиторы TNFальфа, антитела к TGFбета, антагонисты рецепторов лейкотриенов. В ретроспективном исследовании прием статинов и ИАПФ у больных ИЛФ не приводил к улучшению их выживаемости. Mикофенолата мофетил - препарат, близкий к азатиоприну, нарушает функцию лимфоцитов путем блокирования биосинтеза пуринов через ингибирование фермента инозинмонофосфатдегидрогеназы. Недавно получены первые данные об эффективности данного препарата у больных ИИП на фоне СЗСТ: микофенолат хорошо переносился больными и приводил к небольшому улучшению показателей FVC, TLC, DL<sub>CO</sub>. Обоснование возможности использования препаратов при ИЛФ и описание проводимых исследований данных препаратов представлено в табл. 11-10.
path: pictures/11-3.png
Рис. 11-3. Алгоритм терапии больных ИЛФ (Raghu & Chang, 2004).
Таблица 11-10. Новые препараты для терапии ИЛФ
Обоснование и безопасность
Описание исследований
Босентан
• Эндотелин-1, секретируемый эндотелиальными и гладкомышечными клетками, обладает вазоактивным, митогенным и иммуномодуляторным эффектами. Он повышает продукцию TGF-β и обладает независимым стимуляторным эффектом на фибробласты.
• Босентан является антагонистом рецепторов эндотелина A и B
• Завершена II фаза исследований. Препарат не приводил к изменению теста с 6-MWT, но уменьшал число неблагоприятных событий — смертей и неудач терапии. Планируется III фаза исследования босентана при ИЛФ
Каптоприл, лозартан
• Ангиотензин II — вазоактивный пептид с митогенным эффектом в отношении фибробластов. Пролиферация фибробластов, активированная ангиотензинном II, может быть связана с аутокринной продукцией TGF-β.
• Препараты ингибируют АПФ и предотвращают Fas-индуцированный апоптоз альвеолярных эпителиальных клеток человека.
• Препараты ингибируют пролиферацию фибробластов in vitroи уменьшаю фиброз легких in vivo
• Не было отмечено эффекта на летальность в ретроспективном исследовании.
• Продолжается исследование в National Institute of Respiratory Diseases, Mexico
Циклоспорин
• Ингибиторный эффект T-лимфоцитов. Подавляет отсроченные аллергические реакции, отторжение аллографта и продукцию антител на T-клетки–зависимые антигены
• Несколько сообщений об эффективности препарата при ИЛФ, эффективность не доказана
Этанерсепт
• Этанерсепт — антагонист TNF-α.
• TNF-α — цитокин с митогенным эффектом на фибробласты и синтез коллагена
• Продолжается исследование II фазы
Иматиниб (Gleevec)
• Ингибитор нескольких протеин-тирозиновых киназ, которые играют роль в пролиферации опухолевых и мезенхимальных клеток, в т.ч. фибробластов.
• Ингибирует передачу сигнала PDGF, что, как показано на животных моделях, уменьшает фибропролиферативный ответ
• Продолжается исследование II фазы
Фактор роста кератиноцитов (Repifermin)
• Индуцирует пролиферацию альвеолоцитов II типа (анормальная стимуляция альвеолярных эпителиальных клеток может приводить к неблагоприятным последствиям, повышая интраальвеолярную антифибринолитическую активность и секретируя фиброгенные цитокины).
• Усиливает реэпителизацию ран без индукции формирования рубца или фиброза
• Внутривенный препарат.
• Не был эффективным при ОРДС.
• Продолжаются исследования II фазы при хронических кожных язвах и язвенном колите
Ловастатин
