Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) - Чучалин А. Г.

47.Vijayan V.K., Kuppu Rao K.V., Sankaran K. et al. Tropical eosinophilia: Clinical and physiological response to diethylcarbamazine // Respir. Med. 1991. V.85. P.17-20.

48.Alonso-Ruiz A., Calabozo M., Perez-Ruiz F. et al. Toxic oil syndrome: A long-term follow-up of a cohort of 332 patients // Medicine (Baltimore). 1993. V.72. P.285-295.

49.Tazelaar H.D., Myers J.L., Drage C.W. et al. Pulmonary disease associated with L-tryptophan-induced eosinophilic myalgia syndrome. Clinical and pathologic features // Chest.1990. V.97. P.1032-1036.

document:

$pr:

version: 01-2007.1

codepage: windows-1251

type: klinrek

id: kli12377805

: 11.8. ЛИМФАНГИОЛЕЙОМИОМАТОЗ ЛЕГКИХ

meta:

author:

fio[ru]: М.М. Илькович

codes:

next:

type: dklinrek

code: III.VI

Лимфангиолейомиоматоз легких (ЛАМ) - редкое заболевание, характеризующееся опухолеподобным разрастанием гладкомышечных волокон в интерстициальной ткани легких, вокруг кровеносных и лимфатических сосудов, бронхов, бронхиол, в лимфатических узлах с последующей мелкокистозной трансформацией легочной паренхимы («сотовое» легкое, мелкокистозное легкое). Болезнь впервые была описана в 1918 г. [13], затем в 1937 г. [17].

type: dkli00182

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

ЛАМ поражает только женщин, как правило, детородного возраста (средний возраст 30 лет), однако может встречаться и в других возрастных диапазонах. В 2000 г. были описаны два случая ЛАМ у лиц мужского пола [3], однако наличие у этих пациентов ангиофиброматоза лица, ангиомиолипомы почек позволяет эти случаи отнести скорее к туберозному склерозу (ТС), или болезни Бурневилля - Прингла, при котором гистологические изменения в легких (если легкие поражены) практически неотличимы от ЛАМ. Эпидемиологические, генетические и молекулярные исследования показывают связь между ЛАМ и ТС - аутосомно-доминантным заболеванием, обусловленным мутацией генов TSC 1 и TSC 2 с неполной пенетрантностью.

Установить истинную распространенность ЛАМ не представляется возможным изза редкой встречаемости заболевания, трудностей диагностики, нередко ошибочной трактовки не только клинических, но и аутопсийных данных. ЛАМ нередко сочетается с ТС - наследственным заболеванием, при котором могут выявлять гамартомы, ангиофибромы, ангиолипомы почек, дисплазии многих органов. Заболеваемость ЛАМ составляет приблизительно 1 - 5 на 1 млн женщин, а ориентировочная численность больных ЛАМ, по обобщенным статистическим данным, составляет от 25 до 50 тыс. В отличие от ЛАМ, ТС встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин (1,2 случая на 1,5 млн человек). За последние 10 - 20 лет были опубликованы результаты наблюдения сравнительно больших групп больных (32 - 69 человек) [11, 12, 19]. В клинике пульмонологии СПбГМУ диагноз ЛАМ был установлен у 38 больных. Передача ЛАМ от матери к дочери не описана. Имеются единичные сообщения о случаях наследственного сочетания ЛАМ с ТС.

type: dkli00290

ЭТИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА

Этиология ЛАМ неизвестна. О важной роли эндокринных нарушений в возникновении и развитии этого заболевания свидетельствуют следующие факты:

---ЛАМ возникает только у женщин и, как правило, в детородном возрасте;

---начало болезни или ее обострение может быть спровоцировано лечением эстрогенами;

---во время менструации усиливается дыхательная недостаточность;

---болезнь обостряется во время беременности;

---в ряде случаев после наступления менопаузы или удаления яичников прогрессирование заболевания замедляется;

---ЛАМ часто сочетается с фибромиомой (лейомиомой) матки.

В связи с этим некоторые авторы относят ЛАМ к многофокусным гамартомным процессам, в прогрессировании которых важную роль играют женские половые гормоны. Обсуждается роль генетической предрасположенности к ЛАМ. Речь идет о наличии генетического дефекта, являющегося причиной аномального ответа мышечных клеток на женские половые гормоны.

У больных ЛАМ помимо точечных мутаций гена TSC 2 могут также быть выявлены мутации, называемые утратой гетерозиготности локуса TSC 2 [6]. Эти аномалии приводят к потере функции подавления опухолевого роста клетки и могут объяснить бесконтрольную пролиферацию клеток при ЛАМ [16]. Ряд авторов считает гипотезу о развитии ЛАМ вследствие метастазирования клеток ЛАМ из опухоли почек, лимфатических узлов и других органов обоснованной [16]. Предположение о метастазировании косвенно подтверждает факт возникновения ЛАМ в донорском легком после трансплантации [4]. В возникновении ЛАМ важную роль играет так называемый сывороточный ответный фактор (serum response factor - SRF). Этот фактор транскрипции избыточно представлен в клетках, пролиферирующих при ЛАМ. Повышенный уровень SRF увеличивает экспрессию матриксных металлопротеиназ 2го и 14го типа (ММР2 и ММР14). Их содержание при ЛАМ повышается. Уровень тканевых ингибиторов металлопротеиназ 3го тпа (TIMP3), наоборот, снижается. Этот дисбаланс вносит дополнительный вклад в необратимую перестройку легочной ткани, выявляющуюся при ЛАМ [21]. Как следует из представленных данных, основная «поломка» при развитии ЛАМ происходит на уроне генов, которые в норме должны подавлять бесконтрольную пролиферацию при прохождении всех этапов клеточного цикла.

type: dkli00194

ПАТОГЕНЕЗ

Патогенез ЛАМ изучен недостаточно. Основа патологического процесса - пролиферация атипичных гладкомышечных клеток в интерстициальной ткани легких, стенках бронхов и сосудов, в лимфатических узлах, а также в других органах (матка, почки, абдоминальные лимфатические узлы и др.).

Недостаточно изучена роль эстрогенов в патогенезе ЛАМ. Известно, что они регулируют транскрипцию многих генов, а также могут играть роль стимула в пролиферации и миграции гладкомышечных клеток в другие органы и ткани. Наряду с этим клетки ЛАМ участвуют в секреции деструктивных протеаз. Выявляемый в атипичных гладкомышечных клетках больных ЛАМ дисбаланс протеаз (избыточный синтез ММР1, 2 и 9 и угнетение TIMP3) могут играть, как уже упоминалось, важную роль в формировании деструктивных изменений - множественных кист в легочной паренхиме.

В гладкомышечных волокнах части больных ЛАМ выявляют прогестероновые и эстрогеновые рецепторы, которые обычно отсутствуют в нормальных гладкомышечных клетках, но эти данные противоречивы [14]. Выявлены два морфологических варианта эпителиоидных клеток, формирующих фокусы ЛАМ: веретенообразные и кубические. Оба вида клеток дают положительную окраску на актин, виментин и десмин. Однако только кубические клетки реагируют с моноклональными антителами HMB45, синтезируемыми против белка gp100, фермента меланогенеза. Меланомзависимый маркер HMB45 никогда не определяют в нормальных гладкомышечных клетках. Такое иммуногистохимическое исследование имеет высокую диагностическую ценность, так как другие гладкомышечные клетки не реагируют с упомянутыми моноклональными антителами. Специфичность этого теста составляет >95% [7, 15, 20]. Есть предположения, что формирование бронхообструктивного синдрома при ЛАМ также связано с инфильтрацией и пролиферацией гладкомышечных клеток в дыхательных путях [21].

type: dkli00191

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ

ЛАМ может проявляться в виде двух морфологических форм: очаговой или диффузной. Гистологическая картина очаговой формы ЛАМ характеризуется возникновением в легких опухолевидных образований, морфологическая структура которых соответствует структуре лейомиом. При диффузной форме ЛАМ можно наблюдать характерную макроскопическую картину: легкие увеличены в объеме, на их поверхности видны распространенные кистозные вздутия размером от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров в диаметре. По мере прогрессирования болезни эмфизематозные вздутия увеличиваются в объеме. Таким образом, для гистологической картины ЛАМ характерны следующие признаки: пролиферация гладкомышечных волокон, деструктивные изменения альвеол, стенок бронхов, лимфатических и кровеносных сосудов. Аналогичные изменения могут быть выявлены в средостении, органах брюшной полости, ретроперитонеальном пространстве и лимфатических узлах. Прогрессирование болезни ведет к формированию так называемого микрокистозного легкого.