Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) - Чучалин А. Г.

Однако другими исследованиями продемонстрирована роль Тлимфоцитов в конъюгации гаптенов (в частности пликатиковой кислоты и диизоцианатов) с человеческим сывороточным альбумином, лежащая в основе развития иммунного механизма.

Таким образом, очевидна значимость Тлимфоцитов в воспалительном процессе наряду с эозинофилами, нейтрофилами, тучными и эпителиальными клетками, придающими характерные патофизиологические признаки астме: спазм гладкой мускулатуры, отек и гиперсекреция слизи, воспаление воздухоносных путей и повреждение эпителия. Существует гипотеза о том, что аллергическая астма возникает и в дальнейшем поддерживается благодаря персистенции активированных Тклеток памяти, сенситизированных против профессиональных или вирусных аэроаллергенов. Обнаруженная пролиферация лимфоцитов в периферической крови сенсибилизированных лиц после стимуляции кобальтом, никелем и диизоцианатом подтверждает эту гипотезу. При непрофессиональной астме большинство Тклеток, выделенных со слизистой бронхов, представлено CD₄⁺, в то время как при астме, вызванной диизоцианатами, основную часть Тлимфоцитов могут составлять СD₈⁺ или даже CD₄/CD₈дельта/дельтаклетки. Интерес представляет тот факт, что у больных ПА без атопии в бронхоальвеолярном лаваже нередко повышаются CD₈Тклетки и продукция интерлейкина5 [46, 47].

Российскими учеными (Лаврентьева Н.Е., Жестков А.В., Косарев В.В., 2005) было выявлено, что у работников фармацевтического производства, контактирующих с органической пылью лекарственного растительного сырья, наблюдается достоверное повышение содержания общего количества лимфоцитов, экспрессирующих СD²⁵⁺ маркеры, уровня общего IgE в сыворотке и снижение фагоцитарной активности лейкоцитов по сравнению с работниками, контактирующими с пылевым фактором в течение 50 - 60% рабочей смены.

Достоверное повышение содержания СD²⁵⁺ клеток, являющихся ранними маркерами активации Влимфоцитов, указывало на активное участие их в формировании гуморального ответа при развитии ПА. На основании проведенных исследований было сделано заключение о том, что в условиях производственного воздействия растительных аллергенов нарушается процесс фагоцитоза, процессинга и презентации антигена Т и Влимфоцитам. Наличие достоверного повышения числа клеток, экспрессирующих CD⁴⁺ маркеры, выполняющих регуляторные функции, свидетельствует об активной перестройке иммунной реактивности организма рабочих в условиях воздействия органической пыли на фармацевтическом производстве. Основная защитная роль в иммунном ответе принадлежит гуморальному механизму, который проявляется синтезом специфических антител. Ведущую роль в формировании специфического иммунного ответа на распознавание антигена играет реакция Тклеток с хелперными функциями (в основном, клеток, экспрессирующих CD⁴⁺ маркеры).

В ответ на воздействие растительных аэроаллергенов формируются патологические сигналы, являющиеся не только регуляторами иммунных реакций, но и ключевыми факторами, инициирующими иммунную реактивность организма. Эти изменения иммунной системы, возможно, лежат в основе патогенетических звеньев ПА.

Повышение синтеза IgE и IgG₄ в сыворотке крови может свидетельствовать о сенсибилизирующем воздействии органической пыли, а также указывать на формирование аллергической перестройки организма в ответ на воздействие растительных аллергенов. Также отмечено снижение фагоцитарной активности лейкоцитов и гемолитической активности комплемента, участвующих в элиминации поступающих антигенов.

На основании факторного и кластерного анализов иммунологических параметров у медицинских работников с ПА, вызванной латексным АГ, также подтверждена роль в иммуногенезе показателей гуморального звена. Выявлена гиперпродукция IgE. Биологическое значение данного феномена разнообразно. Реагины не только способны непосредственно связывать латексный антиген, вызывающий развитие атопического процесса, но и активно участвуют в презентации АГ, что играет существенную роль в инициации иммунопатологического процесса.

Установлено, что значение фагоцитарной активности лейкоцитов снижается по мере развития хронического иммунозависимого воспаления в легких после воздействия частиц натурального латекса. Вдыхание латексных частиц активирует «доиммунологические» механизмы гомеостаза - систему фагоцитоза. Включение в процесс патогенеза лимфоцитов вторично направлено на восстановление иммунного гомеостаза. Сами продукты разрушения фагоцитирующих клеток являются мощными активаторами новых макрофагов и хемоаттрактантами, направленными на увеличение пула макрофагов. Активация вновь рекрутируемых макрофагов достигается взаимодействием этих клеток с системой комплемента [48].

Исследования в области генетики ПА свидетельствуют о том, что полиморфизм генов, кодирующих белки класса II главного комплекса гистосовместимости, может служить важной детерминантой специфического ответа на сенсибилизирующий агент.

У рабочих, подвергающихся воздействию диизоцианатов, аллели человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) - DQB1*0503 и DQB1*0201/0301 ассоциированы с развитием астмы, в то время как аллели HLA - DQB1*0501 и DQA1*0101 - DQB1* 0501 - DR1 являются протекторами.

DRB1*13маркер указывает на имеющийся риск развития астмы от бобов сои, а наличие нарастающих фенотипических DR1 и DR4 выявляется у лиц, сенсибилизированных латексом. Другим установленным генетическим фактором риска является полиморфизм в генном коде энзима глутатион-Sтрансферазы. Высокий риск развития профессиональной астмы, в частности диизоцианатовой, связан с GSTM1 недействительным генотипом, а гомозигота по GSTP1 Val 105 может служить маркером снижения риска развития астмы и ГР дыхательных путей [49, 50].

type: dkli00306

ПАТОГЕНЕЗ НЕИММУННОЙ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ АСТМЫ

Патогенез астмы, вызванной профессиональными раздражающими веществами, в большинстве своем не ясен. Тем не менее, очевидным является развитие локального воспаления в воздухоносных путях под воздействием ирритантов.

Важно учитывать тот факт, что многие пациенты с установленным диагнозом острого бронхита после ингаляции токсических веществ выздоравливают без развития астмы. Если концентрация вдыхаемого агента оказалась очень высокой, как правило, развивается синдром реактивной дисфункции дыхательных путей (RADS). По данным биопсии и гистологических исследований видно, что при RADS патологические изменения в бронхах во многом схожи с таковыми при астме, т.е. имеют место субэпителиальный фиброз, инфильтрация слизистой и подслизистого слоя эозинофилами и Тклетками. Однако при RADS фиброз выражен значительнее, а инфильтрация активными Тклетками - слабее. Существует гипотеза о том, что повреждение эпителия при RADS сопровождается прямой активацией неадренергического и нехолинергического путей через аксон-рефлексы с запуском нейрогенного воспаления. При этом возможна неспецифическая активация макрофагов и дегрануляция тучных клеток.

Вовлечение других клеток воспаления способствует нарастанию патологического процесса под влиянием медиаторов с повреждением эпителия и нарушением его функции (снижение нейтральной эндопептидазной активности, уменьшение генерации эпителиального релаксирующего фактора). Воспаление, вызванное ирритантами, может изменить проницаемость эпителия так, что субэпителиальные рецепторы раздражения становятся более восприимчивы к таким неспецифическим стимулам, как холодный воздух, физические упражнения, сигаретный дым и др. Стимуляция этих рецепторов может привести к дальнейшей персистенции воспаления в дыхательной системе и развитию НГРБ [42].

type: dkli00307

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПА

Внедрение новых технологий и растущее число ранее неизвестных производственных агентов в воздухе рабочей зоны придает специфические черты развитию и клиническому течению астмы. Следует отметить, что целый ряд производственных агентов, ответственных за развитие астмы, еще не идентифицирован. Более того, на многих предприятиях имеет место мультифакторное воздействие, и выявить один специфический агент, непосредственно вызвавший астму, крайне затруднительно.