Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) - Чучалин А. Г.

type: dkli00194

ПАТОГЕНЕЗ

УСЛОВИЯ ДЛЯ РАЗВИТИЯ ГП

Симптомы острого ГП, как правило, возникают при интенсивном вдыхании высоких концентраций пыли, содержащей причинные АГ. Что же касается хронической формы ГП, то условием для ее развития предположительно является пролонгированная экспозиция аллергенов в малых дозах. Подтверждением тому служит установленный факт наличия латентного периода между первоначальным контактом с АГ и манифестацией симптомов ГП, который по продолжительности варьирует от нескольких недель до нескольких лет.

На частоту развития ГП, длительность латентного периода и тяжесть течения могут оказывать влияние следующие факторы:

---концентрация АГ;

---длительность экспозиции;

---частота и интенсивность экспозиции;

---размеры вдыхаемых частиц;

---растворимость АГ;

---наличие или отсутствие средств индивидуальной защиты (респиратора);

---выполнение технических операций вручную;

---перенесены легочные или другие заболевания.

«Легкое фермера» чаще встречается в конце зимы, когда лежалое сено и солома используются для кормления и ухода за животными. В районах с обильным выпадением осадков и теплой зимой - подходящими условиями для размножения патогенной микрофлоры в сырых кормах и гниющих сельхозпродуктах - регистрируются массовые сезонные вспышки заболевания. Для «легкого птицевода» характерно появление случаев в конце лета, когда проводятся спортивные соревнования голубеводов. Любители попугаев чаще болеют поздней осенью, в период линьки птиц и их обработки [21, 23].

ПРЕДРАСПОЛАГАЮЩИЕ ФАКТОРЫ МАКРООРГАНИЗМА

Несмотря на то что многие люди имеют непосредственный контакт с АГ, вызывающими ГП, и являются носителями специфических антител с содержанием лимфоцитов или без них, только у немногих развиваются симптомы заболевания. Это указывает на уникальность индивидуальной чувствительности к ингалируемому АГ и факторов защиты от него. Ранние изучения системы HLA у пациентов с ЛФ или ЛП не выявили ассоциативной связи развития заболевания со специфическими локусами гистосовместимости. Более поздние исследования показывают некоторую связь полиморфизма ФНОальфа с генетической предрасположенностью к ЛФ и ЛП [24 - 26].

Целым рядом исследований было установлено, что ГП значительно чаще поражает некурящих, чем курящих. Механизм этого феномена не выяснен [27, 28]. Есть предположение, что сигаретный дым вызывает депрессию как Тклеточных реакций, так и независимого от Тклеточного звена иммунного ответа на вдыхаемый АГ (в частности, птичий). Курильщики, заболевшие ЛФ, чаще полностью выздоравливают, и острота симптомов у них менее выражена. Однако прогноз заболевания у курильщиков хуже, чем у некурящих, своевременно прекративших контакт с АГ.

ГП поражает детей и подростков с той же частотой, что и взрослых. Отличием в клиническом течении заболевания у детей является преимущественно подострое и хроническое течение ГП. У детей чаще причиной развития ГП является экспозиция микробных АГ. Беременность стимулирует симптомы ГП, что замечено у птичниц. Однако предрасполагающая роль гормонов женского организма к заболеванию пока не выяснена [29].

ИММУНОПАТОГЕНЕЗ

Иммунопатогенез ГП остается не до конца изученным. Необходимыми условиями для развития заболевания являются повторная ингаляция АГ, иммунологическая сенсибилизация организма к АГ, аутоиммунное повреждение легких. Иммунное воспаление, приводящее к лимфоцитарному альвеолиту, гранулематозному пневмониту и, в некоторых случаях, к фиброзным изменениям, включает в себя аутоиммунные, гуморальные и, что наиболее важно, клеточные иммунные реакции замедленного типа (тип IV) на вдыхаемый АГ [9, 12, 14].

Каскад клеточных и гуморальных реакций характеризует ГП в его острых, подострых и хронических формах. После ингаляции циркулирующие АГ связываются с антителами IgG. Образующиеся иммунные комплексы активируют систему комплемента и макрофаги. Активированные макрофаги вырабатывают хемокины (включая интерлейкин-8, регулирующий активацию Тклеток, и макрофагальный воспалительный протеин 1альфа) и цитокины (включая интерлейкин-1 и ФНОальфа), которые вначале привлекают нейтрофилы, а позже активируют циркулирующие Тлимфоциты и моноциты. Исследования БАЛ показывают, что в течение первых 48 ч после экспозиции АГ в сенсибилизированном организме происходит немедленный приток нейтрофилов. Вероятными стимуляторами их служат циркулирующие иммунные комплексы и активированная по альтернативному пути система комплемента (или эндотоксины вдыхаемого АГ). Через несколько дней развивается альвеолит с преобладанием Тлимфоцитов. Содержание естественных киллеров также повышено в БАЛ после ингаляции АГ и возвращается к нормальному диапазону в течение 1 - 3 мес после прекращения экспозиции. При подостром и хроническом ГП преобладают клетки соединительной ткани, участвующие в развитии фиброза. В БАЛ может сохраняться умеренная нейтрофилия (от 8 до 10%), что указывает на повышение нейтрофилов в ткани легкого у пациентов с риском развития фиброза [30, 32].

У пациентов с симптомами ГП выявлена активация Тлимфоцитов, часто с преобладанием CD8⁺клеток, имеющих супрессорно-цитотоксические функции. Соотношение CD4⁺/CD8⁺ обычно меньше единицы. Однако многие исследования показали, что это соотношение широко варьирует у пациентов с ГП, имеющих нормальное или повышенное содержание CD4⁺клеток. Лимфоцитоз с преобладанием СD4⁺клеток в БАЛ был описан у пациентов с фиброзирующей стадией ГП. Курение также затрагивает данные клеточные фенотипы [33, 34].

Важная роль клеточного иммунитета при ГП подтверждена в исследованиях на животных. Пассивный перенос культуры лимфоцитов (активированных в пробирке с митогеном или АГ) от сенсибилизированных животных к несенсибилизированным заканчивается болезнью, подобной человеческому ГП. Интерферон гамма был признан важным фактором развития ГП в исследованиях с использованием линии мышей, не способных к экспрессии для интерферона гамма. Другие экспериментальные исследования доказывают важность Тh₁лимфоцитов в патогенезе ГП [35 - 37].

type: dkli00242

МОРФОЛОГИЯ

Гистологическая картина биоптатов, взятых у больных ГП, непостоянна и изменяется в зависимости от стадии заболевания. Типичная гистологическая триада ГП включает: 1) клеточный бронхиолит; 2) интерстициальный мононуклеарный клеточный инфильтрат; 3) рассеянные мелкие гранулемы без некроза. В большинстве случаев ГП эти классические особенности не выявляются, а имеет место неспецифический интерстициальный пневмонит. Обнаружение его при биопсии должно вызвать подозрение о возможности ингаляции антигена из окружающей среды [38].

При острых и подострых формах ГП выявляют неоднородный инфильтрат в альвеолярных стенках из мононуклеарных клеток (преобладают лимфоциты и плазматические клетки), обычно в сопровождении эпителиоидных гранулем или гигантских клеток (рис. 12-12). Нейтрофилы и эозинофилы не характерны, хотя нейтрофилы можно увидеть после острого повреждения. Пенистые клетки (пенистые макрофаги) - отличительная часть ингаляционного воспалительного процесса. При исследовании 60 пациентов с острым «легким фермера» Reyes и соавт. обнаружили интерстициальные воспалительные инфильтраты в 100% случаев, гранулемы - в 70%, организующуюся пневмонию - в 65%, интерстициальный фиброз - в 65%, пенистые клетки - в 65%, единичные гигантские клетки - в 53% и облитерирующий бронхиолит - в 50% [39, 40].

path: pictures/1212.png

Рис. 12-12. Гранулема неправильной формы состоит из гистиоцитов, эпителиоидных клеток, лимфоцитов и гигантских многоядерных клеток с игольчатой структурой. Окраска гематоксилином и эозином. Ч 100.

Интерстициальный фиброз с картиной «сотового легкого», выявляемый в поздних стадиях заболевания, обычно бывает при хроническом ГП, который со временем переходит в гранулематоз. Интерстициальный фиброз может быть неотличим от обычной интерстициальной пневмонии. Поскольку гистологическая картина ГП изменчива и в ряде случаев совпадает с другими болезнями, необходимо рассмотреть дополнительные клинические данные для подтверждения диагноза.