Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) - Чучалин А. Г.

Эпидемиология лейденовской мутации. Лейденовская мутация чаще встречается среди представителей европейской расы и почти не обнаруживается у аборигенов Африки, Австралии, американских индейцев, в азиатской популяции (Китай, Япония, страны ЮгоВосточной Азии). Она довольно часто встречается именно у европейцев (до 5%) при отсутствии клинических симптомов тромбоза [21]. Вместе с тем в европейской популяции пациентов с тромбозами лейденовская мутация является самым частым нарушением гемостаза [20]. Лейденовская мутация была выявлена в 11 - 21% случаев у больных с первым эпизодом венозного тромбоза [12, 21].

V фактор свертывающей системы крови в норме инактивируется путем расщепления в 506, 306 и т.д. позициях посредством компонентов противосвертывающей системы, в том числе протеином С в 506й позиции. Таким образом, не возникает повышения уровня V фактора в крови и условий для повышенного тромбообразования. Мутация гена (замена в позиции 1691 аденина на гуанин), кодирующего V фактор свертывания крови, приводит к замещению в его молекуле аргинина глутамином в положении 506 ( А rg 506 Gln). Это один из трех участков V фактора, в которых он расщепляется естественным антикоагулянтом - активированным протеином С. Лейденовская мутация V фактора приводит к тому, что активированная форма V фактора (Va) становится относительно устойчивой к расщепляющему действию активированного протеина С. Это ведет к повышению концентрации V фактора в крови и клинически проявляется рецидивирующими венозными тромбозами и эмболиями. Известны и другие, более редкие мутации гена V фактора: кембриджская мутация (FV Cambridge) c заменой аргинина на треонин в 306м положении V фактора, гонконгская мутация (FV HongKong) c заменой аргинина на глицин в 306м положении V фактора [16]. Другой вариант - аллель HR 2 гена, кодирующего V фактор: сам по себе он встречается чаще у пациентов с устойчивостью к активированному протеину С, а в сочетании с лейденовской мутацией усугубляет риск тромбоза [22]. Однако в связи с тем что расщепление молекулы V фактора в позиции 506 происходит почти в 10 раз быстрее, чем в других локусах, именно мутация «Лейден» имеет среди них наибольшее клиническое значение.

Лейденовская мутация многократно повышает риск венозных тромбозов и эмболий в следующих случаях [20]:

---у гетерозигот в 7 раз;

---при гомозиготности (1 - 2 случая на 10 тыс. человек) риск тромбозов увеличивается до 10 раз по сравнению с гетерозиготами;

---у женщин, принимающих оральные контрацептивы, в 28 - 30 раз;

---при беременности;

---при «положительном» семейном анамнезе;

---риск увеличивается с возрастом;

---при оперативных вмешательствах, тяжелых заболеваниях или иммобилизации;

---при наличии других врожденных или приобретенных нарушений противосвертывающей системы.

Фактор V «Лейдена» может обнаруживаться в 4 - 6,5% у пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией; у этой же категории людей менее чем в 5% случаев обнаруживается наследственный дефицит антитромбина III и протеинов C и S. Все это позволяет трактовать данную группу пациентов как страдающих тромбофилией [23].

Существуют следующие клинические ориентиры для выявления генетических форм тромбофилий: тромбозы в молодом возрасте (до 40 - 45 лет), рецидивирующий и беспричинный их характер (ТЭЛА, инфаркты без признаков атеросклероза, инсульты без предшествующей артериальной гипертонии, тромбозы сосудов конечностей) [20], наличие положительного семейного тромботического анамнеза [16], возможность необычной локализации тромбозов (мезентериальные, церебральные) [16], тромбозы после травмы [16]. Кроме этого, у женщин прибавляются и иные ориентиры: тромбозы на ранних сроках беременности, тромбозы на фоне приема оральных контрацептивов (риск повышается в 4 - 6 раз), привычное невынашивание, гестозы, отягощенный семейный акушерский анамнез, мертворождения в анамнезе, задержка внутриутробного развития плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты[16].

type: dkli00262

ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ ТРОМБОФИЛИЙ

В последние годы произошло существенное методическое перевооружение клинической гемостазиологии и расшифровка механизмов многих тромбофилий, в том числе и недавно выявленных. Следует разграничивать простые и комбинированные варианты различных видов этой патологии. Первые из них характеризуются одним маркерным нарушением в системе гемостаза, тогда как вторые - комбинацией нескольких первичных нарушений, в связи с чем именно такие комбинированные формы характеризуются в большинстве случаев наибольшей тромбоопасностью. Наличие подобных форм делает необходимым во всех случаях проводить развернутое выявление всех возможных тромбофилических сдвигов [18].

Диагностика тромбофилий базируется на их этиопатогенетической классификации [18] .

Гемореологические формы, характеризующиеся полиглобулией, повышением гематокритного показателя, повышением вязкости крови и/или плазмы (в сочетании с гипертромбоцитозом или без него). Первый этап распознавания (cкрининг): измерение вязкости крови и плазмы, определение количества клеток крови и гематокрита.

Формы, обусловленные нарушениями тромбоцитарного гемостаза, связанные с гипертромбоцитозом, повышением агрегационной функции тромбоцитов (спонтанной и под воздействием основных агонистов), уровнем и мультимерностью фактора Виллебранда. Скрининг: подсчет количества тромбоцитов, измерение их агрегации под воздействием малых доз АДФ и ристомицина.

Формы, связанные с дефицитом и/или аномалиями первичных физиологических антикоагулянтов - протеинов С и S, антитромбина III, TFPI. Скрининг: определение активности антитромбина III, нарушений в системе протеина С.

Формы, связанные с дефицитом или аномалиями плазменных факторов свертывания крови - аномалией Vа фактора и резистентностью его к активированному протеину С, аномалией II фактора, тромбогенными дисфибриногенемиями. Первый этап распознавания: скрининг нарушений в системе протеина С; тромбиновое и анцистроновое (рептилазовое) время свертывания, определение времени лизиса фибрина.

Формы, связанные с нарушениями фибринолиза - дефицитом или аномалией тканевого активатора плазминогена (ТПА) и самого плазминогена, избытком их ингибиторов. Скрининг: определение времени спонтанного и индуцированного стрептокиназой лизиса эуглобулинов, XIIакалликреинзависимого фибринолиза; манжеточная проба.

Формы, связанные с повышением активности и недостаточной инактивацией VII фактора.

Аутоиммунные и инфекционно иммунные, в том числе так называемый антифосфолипидный синдром. Скрининг: определение волчаночного антикоагулянта.

Паранеопластические формы (синдром Трусс о и др.).

Метаболические формы - диабетические ангиопатии, гиперлипидемические формы, тромбофилия при гипергомоцистеинемии и др.

Ятрогенные (в том числе медикаментозные) формы - при приеме гормональных контрацептивов, гепариновой тромбоцитопении, фибринолитической терапии, при лечении Lаспарагиназой и др.

При всех формах необходимо определение количества в плазме растворимого фибрина (РФМК) как показателя интенсивности внутрисосудистого свертывания крови.

Необходимость точного распознавания всех видов тромбофилий требует поэтапного хода диагностики: в самом начале - применение основных скрининговых обобщающих тестов, выявляющих наиболее распространенные группы и виды этой патологии, а затем - дифференцирующих и подтверждающих исследований (двухэтапная диагностика). Так, например, для группового выявления тромбофилий, обусловленных дефицитом протеинов С и S, а также резистентности фактора Vа к активированному протеину С вначале используется один из обобщающих тестов (Pro C Global фирмы Behring Diagnostics или «Парустест» отечественной фирмы «ТехнологияСтандарт»), а затем выполняется раздельное определение каждого из входящих в эту группу нарушений.

Точная идентификация ряда часто встречающихся тромбофилий приобретает особое значение, поскольку появились методы восстановления синтеза в организме больного нормальных физиологических антикоагулянтов, в частности, протеинов С и S и нормальных V и II факторов [18].